SLA: individuato un bersaglio farmacologico associato alla perdita di mielina

I risultati di un progetto pilota finanziato da AriSLA (Fondazione italiana di ricerca per la SLA) e coordinato da Marta Fumagalli, ricercatrice del gruppo di Maria Pia Abbracchio del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari dell’Università Statale, sono stati pubblicati sulla rivista International Journal of Molecular Sciences.

Lo studio, che ha visto la collaborazione del gruppo di Giambattista Bonanno, professore di Farmacologia presso il Dipartimento di Farmacia dell’Università di Genova, individua il recettore GPR17, importante regolatore del differenziamento dei progenitori degli oligodendrociti (OPC), – le cellule che producendo la “guaina mielinica” avvolgono e proteggono i processi neuronali – come potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).

GPR17 è un recettore presente sulla membrana di una sottopopolazione di OPC e di oligodendrociti immaturi, ma non di cellule mature. In altri modelli sperimentali di neurodegenerazione, un aumento aberrante di GPR17 risulta infatti associato a perdita di mielina.

La SLA è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni (le cellule nervose che controllano i muscoli), portando a paralisi progressiva di tutta la muscolatura. La aspettativa di vita, dopo la diagnosi, è mediamente di 3-5 anni, anche se il suo decorso presenta diverse manifestazioni in ogni paziente che ne è affetto. Ad oggi, non esiste una terapia che contrasti in modo efficace la malattia.

Studi recenti hanno mostrato che la degenerazione dei motoneuroni nella SLA è strettamente associata a (e probabilmente preceduta da) disfunzione degli oligodendrociti, le cellule che, producendo la “guaina mielinica”, avvolgono e proteggono i processi neuronali. Aumentare le capacità riparative degli OPC presenti nel tessuto nervoso, favorendone la maturazione a cellule mielinizzanti, rappresenta un approccio innovativo per il trattamento di questa malattia.

Lo studio appena pubblicato dimostra un aumento anomalo di GPR17 nel tratto lombare del midollo spinale di topi SOD1G93Aun modello sperimentale di malattia. Questa alterazione, che conferma i dati già ottenuti sul recettore in altri modelli di danno del sistema nervoso, è già presente allo stadio pre-sintomatico della malattia, è mantenuta anche allo stadio sintomatico tardivo, ed è accompagnata da una riduzione dei livelli di espressione del marcatore di oligodendrociti maturi CC1, indicativa della degenerazione degli oligodendrociti.

Isolando gli OPC dal midollo spinale dei topi SOD1G93A e valutandone il comportamento in coltura, i ricercatori hanno anche evidenziato una riduzione della capacità di maturazione di questi precursori, che rimangono quindi ad uno stadio non mielinizzante. Ma il dato forse più importante è che, nelle cellule in coltura, il farmaco montelukast, che agisce sui recettori GPR17, si è dimostrato in grado di correggere questo difetto, ripristinando la capacità degli OPC di generare cellule mature mielinizzanti.

Già in precedenza, montelukast, farmaco della classe di antiasmatici ampiamente utilizzato in clinica, era emerso come possibilità per il trattamento di patologie neurodegenerative. Una recente pubblicazione dell’Università degli Studi di Milano aveva mostrato come il trattamento con montelukast in un modello murino di ischemia cerebrale, oltre a contenere l’evoluzione del danno nelle fasi immediatamente successive all’insulto, stimolasse il ripristino della connettività cerebrale promuovendo la maturazione di OPC a cellule mature produttrici di mielina nella fase cronica di rimodellamenteo tissutale post-ischemico (Gelosa P et al., Pharmacol Res 2019 142:223-236).

“I risultati appena pubblicati rappresentano un punto di partenza importante, per ora sui sistemi cellulari, che ci incoraggiano a proseguire con gli studi in vivo nel modello murino SOD1G93A sui possibili effetti e meccanismi molecolari protettivi di montelukast sulla malattia e sugli OPC esprimenti il recettore GPR17” – conclude Marta Fumagalli.

REFERENZA. Bonfanti, E.; Bonifacino, T.; Raffaele, S.; Milanese, M.; Morgante, E.; Bonanno, G.; Abbracchio, M.P.; Fumagalli, M. Abnormal Upregulation of GPR17 Receptor Contributes to Oligodendrocyte Dysfunction in SOD1 G93A Mice. Int. J. Mol. Sci. 202021, 2395.

CONTATTI: Marta Fumagalli – Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari- marta.fumagalli@unimi.it- 0250318307

Fonte: AriSLA

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