Grazie a un’innovativa biopsia del nervo motorio, i ricercatori del San Raffaele hanno dimostrato che gli  accumuli proteici già identificati a livello cerebrale sono presenti anche nel sistema nervoso periferico e  potrebbero avere un ruolo rilevante nella progressione della malattia  

Milano, 25 gennaio 2022 – Un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano ha rilevato  per la prima volta la presenza di specifici accumuli proteici nel sistema nervoso periferico dei pazienti affetti  da Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Grazie a una tecnica diagnostica avanzata – la biopsia del nervo  motorio – è stato riscontrato che la proteina pTDP-43 si accumula all’interno dei nervi motori dei pazienti  con SLA prima che avvenga la degenerazione assonale tipica della patologia, suggerendo che questo evento  precoce potrebbe contribuire alla patogenesi della SLA e costituire, in futuro, un possibile biomarcatore  diagnostico.  

La ricerca – pubblicata sulla rivista Brain e coordinata da Nilo Riva, neurologo ricercatore dell’Unità Operativa  di Neurologia San Raffaele, diretta da Massimo Filippi, professore ordinario di Neurologia presso l’Università  Vita-Salute San Raffaele, e da Angelo Quattrini, responsabile dell’Unità di ricerca di Neuropatologia  Sperimentale – è frutto della collaborazione con altri istituti e ospedali italiani ed è stata possibile grazie al  sostegno di Fondazione AriSLA, del Ministero della Salute e della Fondazione Giovanni Marazzina.  

Lo studio del San Raffaele  

La SLA è la forma più conosciuta e aggressiva delle malattie del motoneurone, patologie caratterizzate da  una degenerazione precoce dei neuroni responsabili del movimento, localizzati a livello della corteccia  cerebrale, del tronco encefalico e nel midollo spinale. Più del 95% del volume totale di queste cellule,  altamente specializzate, è costituito dal prolungamento assonale, parte strutturale essenziale dei nervi  periferici. I ricercatori del San Raffaele hanno deciso pertanto di concentrarsi sul ruolo del sistema nervoso  periferico nello sviluppo della malattia, e in particolare sulla presenza di aggregati proteici all’interno dei  nervi motori.  

“Siamo già a conoscenza, grazie ad analisi post mortem, della presenza di depositi della proteina pTDP-43 nel  cervello dei pazienti con SLA. Ma mai questa indagine era stata condotta nei nervi periferici. Sfruttando una  particolare tecnica precedentemente sviluppata sempre al San Raffaele – la biopsia del nervo motorio – è  stato possibile analizzare gli accumuli di questa proteina in vivo, in pazienti valutati nella fase di  inquadramento diagnostico” afferma Nilo Riva, primo autore dello studio.  

I ricercatori hanno raccolto retrospettivamente i campioni di nervo motorio prelevati da 102 pazienti affetti  da SLA nella fase iniziale della malattia. L’accumulo della proteina è stato riscontrato sia negli assoni (oltre il  98% dei casi) sia nelle cellule di Schwann (oltre il 70%), le cellule che contribuiscono a formare la guaina  mielinica intorno agli assoni stessi.  

Nuove prospettive di diagnosi e cura per la SLA  

“Gli accumuli di pTDP-43 sono stati trovati anche precedentemente al danno morfologico, ossia prima che  avvenisse la degenerazione assonale. Questo significa che, in linea teorica, la presenza di pTDP-43 nel nervo  potrebbe essere sfruttata come biomarcatore diagnostico specifico” spiega Nilo Riva. Data l’eterogeneità  fenotipica della SLA, la sua diagnosi non è infatti sempre facile e immediata e normalmente avviene solo 

attraverso l’analisi dei sintomi. “La biopsia del nervo motorio rimane tuttavia una tecnica invasiva, seppur  minimamente, e per questo sarebbe da considerarsi un esame di secondo livello, da eseguire in caso di  diagnosi dubbie in centri specializzati come il nostro,” conclude Nilo Riva.  

Lo studio del San Raffaele getta anche nuova luce sui meccanismi biologici alla base della malattia e sulla  rilevanza del sistema nervoso periferico per lo sviluppo di future terapie. “Il prossimo passo consiste nel  cercare di comprendere sempre più nel dettaglio – attraverso modelli sperimentali della malattia – il processo  di accumulo proteico che avviene negli assoni e nelle cellule di Schwann” spiega Angelo Quattrini,  coordinatore e ultimo nome dello studio.  

“Se questi accumuli hanno un ruolo patogenetico, si potrebbe pensare in futuro di bloccare ed eliminare gli  accumuli proteici per prevenire così la degenerazione: ricordiamo infatti che ad oggi non esistono cure  risolutive per i pazienti affetti da SLA e che le terapie si limitano ad alleviare alcuni sintomi”.  

In una prospettiva più ampia: “La nostra ricerca apre nuovi scenari anche per altre malattie  neurodegenerative associate all’accumulo di pTDP-43, come la demenza frontotemporale. La presenza di  depositi proteici nel sistema nervoso periferico potrebbe costituire, anche in quel caso, un marcatore  diagnostico e prognostico innovativo,” conclude il prof. Massimo Filippi.  

Ufficio Stampa, IRCCS Ospedale San Raffaele  

****************************************************************************  Phosphorylated TDP-43 aggregates in peripheral motor nerves of patients with amyotrophic lateral  sclerosis – Studio pubblicato su Brain – 25 gennaio 2022  

Nilo Riva¹ ², Francesco Gentile¹, Federica Cerri¹ ², Francesca Gallia³, Paola Podini¹, Giorgia Dina¹,Yuri Matteo Falzone¹ ²,  Raffaella Fazio², Christian Lunetta⁴, Andrea Calvo⁵, Giancarlo Logroscino⁶, Giuseppe Lauria⁷ ⁸, Massimo Corbo⁹, Sandro  Iannaccone¹⁰, Adriano Chiò⁵, Alberto Lazzerini¹¹,Eduardo Nobile-Orazio³, Massimo Filippi² ¹² ¹³ ¹⁴,† Angelo QuaƩrini¹  

¹Experimental Neuropathology Unit, Institute of Experimental Neurology (INSPE), Division of Neuroscience, San Raffaele  Scientific Institute, 20132, Milan, Italy ²Neurology Unit and Neurorehabilitation Unit, San Raffaele Scientific Institute,  20132, Milan, Italy ³Neuromuscular and Neuroimmunology Service, Department of Medical Biotechnology and  Translational Medicine, Humanitas Clinical and Research Institute, Milan University, 20089, Rozzano, Milan, Italy  

⁴NeuroMuscular Omnicenter (NEMO), 20162 Milan, Italy ⁵Rita Levi Montalcini Department of Neuroscience, University  of Turin, 10126, Turin, Italy ⁶Department of Neuroscience, University of Bari, 70121, Bari, Italy ⁷3rd Neurology Unit and  Motor Neuron Disease Center, IRCCS Foundation “Carlo Besta” Neurological Institute, 20133, Milan, Italy ⁸Department  of Biomedical and Clinical and Sciences “Luigi Sacco”, University of Milan, 20157 Milan, Italy⁹ Department of  

Neurorehabilitation Sciences, Casa Cura Policlinico, 20144, Milan, Italy ¹⁰Department of Clinical Neurosciences, San  Raffaele Scientific Institute, 20132, Milan, Italy ¹¹Hand Surgery Department, IRCCS Orthopedic Institute Galeazzi,  20161, Milan, Italy ¹²Neurophysiology Unit, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, 20132, Milan, Italy ¹³Neuroimaging  Research Unit, Institute of Experimental Neurology, Division of Neuroscience, IRCCS San Raffaele Scientific Institute,  20132, Milan, Italy ¹⁴Vita-Salute San Raffaele University, 20132, Milan, Italy