Ipotesi sulle cause della SLA

Le cause della SLA sono ancora sconosciute, comunque è ormai accertato che la SLA non è dovuta ad una singola causa; si tratta invece di una malattia multifattoriale, determinata cioè dal concorso di più circostanze.
Le numerose ricerche in corso mirano a chiarire il ruolo di alcuni fattori:

• Predisposizione genetica: sono stati individuati ormai oltre 20 geni, le cui mutazioni sono coinvolte nello sviluppo della malattia. Tali mutazioni tuttavia sono state riscontrate anche in soggetti che nel corso della loro vita non hanno mai sviluppato la SLA per un fenomeno che viene denominato “penetranza incompleta”. Questo significa che il ruolo delle mutazioni geniche oggi note può essere considerato quello di contribuire allo sviluppo della malattia.
• Fattori tossico-ambientali: nell’ipotesi che esistessero diversi elementi (ad esempio metalli o pesticidi) in grado di portare a progressiva degenerazione del MN sono stati effettuati moltissimi studi, a tutt’oggi non conclusivi.

Possibili meccanismi che causano la morte dei motoneuroni:

• Accumulo di proteine anomale all’interno della cellula: l’accumulo di proteine alterate all’interno del motoneurone contribuisce a portare la cellula a morte. Nella maggior parte dei pazienti la proteina che si accumula è denominata TDP43 (sia nelle forme sporadiche che in alcune forme famigliari); nei pazienti portatori di mutazione del gene SOD1 la proteina anomala è la SOD1 (codificata dal gene alterato) e nei pazienti con mutazione del gene FUS è la proteina omonima.
• Meccanismi di eliminazione di proteine intracellulari deficitari: attraverso alcuni meccanismi di detersione della cellula, i motoneuroni eliminano i prodotti anomali (autofagia, lisosomi, ecc.) nella SLA questi meccanismi potrebbero essere alterati.
• Neuroinfiammazione: oltre al motoneurone esiste una sofferenza delle cellule gliali, che si trovano in uno stato infiammatorio nocivo per le cellule. E’ dibattuto se questo stato infiammatorio sia una concausa oppure una conseguenza del danno moto neuronale.
• Alterazione dei meccanismi di trasporto intraneuronale: alcune mutazioni genetiche rare codificano per proteine che sono implicate nel trasporto assonale (il trasporto di sostanze tra nucleo e periferia della cellula).
• Stress ossidativo: il danno dovuto ai radicali dell’ossigeno e ad altre sostanze tossiche che si accumulano fisiologicamente all’interno della cellula, potrebbe portare alla morte di cellule limitate come i motoneuroni, con un processo simile all’invecchiamento fisiologico.
• Alterazioni mitocondriali: il mitocondrio, organello che è responsabile della produzione energetica all’interno della cellula potrebbe essere coinvolto nei meccanismi che portano a morte il motoneurone.
• Carenza di fattori di crescita: si tratta di sostanze, prodotte naturalmente dal nostro organismo, che aiutano la crescita dei nervi e che facilitano i contatti tra i motoneuroni e le cellule muscolari.
• Eccesso di glutammato: è una delle prime ipotesi formulate per giustificare la degenerazione dei motoneuroni. Il glutammato è un aminoacido usato dalle cellule nervose come segnale chimico: quando il suo tasso è elevato ne determina un’iperattività che può risultare nociva. Tutto ciò sembra che giochi un ruolo importante nella SLA. Il Riluzolo, unico farmaco approvato nella terapia della SLA, agisce riducendo l’azione del glutammato.