Documento del Gruppo di Studio Malattie del Motoneurone
Società Italiana di Neurologia
 
Negli ultimi mesi la comunità di pazienti SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica) di vari Paesi a livello mondiale sta seguendo le informazioni relative all’ennesimo annuncio di un nuovo farmaco   che si spera possa contrastare la progressione di una delle patologie più gravi del Sistema Nervoso che al momento si associa ad una sopravvivenza intorno ai 5 anni dall’esordio dei sintomi.

Nel dettaglio la Genervon Biopharmaceuticals ha condotto studi su una molecola denominata “GM604” che agirebbe come regolatore della trasmissione di segnali intracellulari, i quali avrebbero la capacità di ripristinare l’omeostasi cellulare (in relazione a precipitati peptidici) in pazienti con malattie neurodegenerative. Il GM604 è uno dei domini attivi di alcune neurotrofine prodotte dal muscolo, quali MNTF1 e MNTF2, aventi la finalità di svolgere un’azione trofica sul motoneurone spinale con cui è anatomicamente connesso. La stessa azienda è inoltre impegnata nella produzione di analoghe molecole dal nome simile (GM601, GM602 ecc..) al momento studiate per altre patologie neurologiche che spaziano dall’ictus alle malattie neurodegenerative.
Nel 2013 la Genervon Biopharmaceuticals ha ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) americana l’approvazione per una sperimentazione clinica di fase IIa (#NCT 01854294) basata sul trattamento con GM604 di pazienti affetti da SLA. Durante la sperimentazione, che è stata condotta presso il Massachusetts General Hospital (Principal Investigator: N. Atassi) e la Columbia University (Principal Investigator: H. Mitsumoto), il GM604 è stato testato su 12 persone con SLA (8 con farmaco e 4 con placebo). Gli obiettivi primari erano: valutare gli effetti del GM604 su variazioni nel tempo di biomarker liquorali, la sicurezza e la tollerabilità. Il trattamento è durato 2 settimane (per un totale di 6 dosi distribuite in 3 volte a settimana per 2 settimane, in forma di boli endovenosi) ed il monitoraggio 10 settimane. Il 29 aprile 2014 la Genervon ha quindi pubblicato sul proprio sito web l’annuncio del termine della sperimentazione e i risultati preliminari dai quali, nelle 10 settimane successive al completamento del trattamento con GM604, si deduceva un  rallentamento del tasso di progressione e un arresto della stessa in 7 degli 8 pazienti trattati. Questi dati relativi ad una patologia con andamento variabile da paziente a paziente e spesso nell’ambito dello stesso paziente tra un mese e l’altro unitamente al periodo brevissimo di valutazione (solo 2 mesi e 2 settimane), è stato considerato dagli esperti, che nei diversi Paesi hanno valutato la notizia, come non sufficiente a dimostrare la presenza o l’assenza di un effetto terapeutico della terapia.
Da allora non sono stati presentati ufficialmente i dati in occasione di Convegni internazionali e gli stessi non sono stati pubblicati su riviste scientifiche. La Genervon Biopharmaceuticals ha invece emanato vari comunicati stampa sul proprio sito che riportano presunti effetti positivi sia dal punto di vista clinico che biologico. In dettaglio in questo piccolo studio il GM604 avrebbe mostrato la capacità di rallentare nelle 10 settimane successive al trattamento il declino della funzione respiratoria e di modulare biomarcatori proteici, tra cui TDP43. La Genervon Biopharmaceuticals ha inoltre annunciato di aver trattato ad uso compassionevole anche un paziente di 46 anni con forma avanzata di SLA: in seguito all’assunzione del farmaco, l’uomo ha mostrato piccoli miglioramenti nella parola e nella deglutizione, e alcuni biomarcatori avrebbero mostrato un cambiamento significativo.
Per questo nel febbraio 2015, la Genervon Biopharmaceuticals ha chiesto alla U.S. Food and Drug Administration di inserire il GM604 in un piano di fast track per i farmaci orfani di Fase 4. La FDA non ha accolto tale richiesta ma ha invitato l’Azienda Farmaceutica ad eseguire uno studio con una numerosità maggiore di pazienti e con un follow-up della malattia più lungo.
Le suddette informazioni sono ovviamente state raccolte anche dalla comunità dei pazienti affetti da SLA, generando negli stessi estremo interesse ma anche un senso di rabbia e di inquietudine nell’ipotesi che possano esserci dei meri ostacoli burocratici nell’ottenimento di un farmaco proposto come attivo nel rallentare la prognosi di questa terribile malattia. Sulla scia di queste reazioni una petizione online ha chiesto alla FDA di rendere il farmaco immediatamente disponibile per le 30.000 persone che, solo negli Stati Uniti, combattono questa terribile malattia. Anche alcune tv, quotidiani e blogger si sono pronunciati a favore dell’iniziativa.
Sebbene animata dalla speranza di trovare rapidamente un trattamento in grado di combattere la patologia, la comunità di esperti sulla SLA ha sin da subito sollevato alcuni dubbi sulla reale efficacia del farmaco, in relazione a diversi limiti degli studi fino ad ora condotti:

• la scarsa numerosità campionaria,
• il periodo di osservazione post-trattamento di sole 10 settimane,
• l’utilizzo di “biomarcatori” di progressione di malattia la cui validità non è ancora dimostrata,
• l’assenza di comunicazioni ufficiali e la presenza esclusiva di comunicati stampa della stessa azienda nonostante siano trascorsi 18 mesi dal termine della sperimentazione.

Come recentemente pubblicato sulla rivista JAMA (Pilot Studies:  A Critical but Potentially Misused Component of Interventional Research),  gli studi clinici pilota, comunemente definiti come piccoli studi effettuati in preparazione per le indagini più estese, sono precursori essenziali per studi clinici di alta qualità, possono essere utili per fornire informazioni preliminari fondamentali quali la tossicità e la tollerabilità, e hanno un ruolo importante nel dirigere le pipeline di sviluppo di un ipotetico trattamento. Tuttavia, gli studi pilota sono spesso caratterizzati da disegni di studio scorretti, da scarsa potenza e nella maggior parte dei casi inducono ad un’errata interpretazione dei risultati che non viene poi confermata da studi di maggior qualità e con numerosità campionaria congrua. Tutto questo è ulteriormente enfatizzato quando gli studi pilota interessano patologie caratterizzate da estrema variabilità fenotipica, estrema variabilità genetica e assenza di solidi marcatori biologici predittivi della risposta terapeutica, come nel caso della SLA.
Purtroppo la condizione di rapida progressione che caratterizza la malattia induce il paziente e la sua famiglia ad affidare le proprie speranze nei confronti di chiunque e in qualunque parte del mondo sia in grado di offrire delle proposte terapeutiche indipendentemente dalla efficacia o meno di quanto proposto e indipendentemente dai costi spesso connessi.
In questa specifica vicenda la stessa Genervon in numerosi scambi e-mail diretti con i pazienti si è resa disponibile alla fornitura “per uso compassionevole” ma dietro il pagamento di una cifra pari a $94.000 l’anno per singolo paziente. Ciò è avvenuto in vari Stati nel mondo tra cui l’Australia e di recente anche in Italia dove due Tribunali hanno sentenziato, a questo punto sulla base di dati presenti solo dai comunicati stampa della stessa Genervon, il trattamento per due pazienti.
Questo scenario non è privo di precedenti anche molto recenti, che hanno dato esito ad alcun beneficio con un dispendio economico che è andato a implementare le casse dei vari proponenti di trattamenti non adeguatamente testati.
La comunità scientifica di medici e ricercatori che si occupano di SLA, auspica, anche in questo caso, la realizzazione in tempi strettissimi di un trial su un campione più ampio e di durata maggiore, tale da determinarne non solo la sicurezza, ma anche la reale efficacia.
Nel frattempo sulla base di quanto espresso in questo documento, il Gruppo di Studio Malattie del Motoneurone invita i propri iscritti e  i neurologi curanti  ad informare i pazienti con SLA, evitando attestazioni o certificazioni relative a risultati ancora non accertati    che possono favorire pazienti e familiari intenzionati a ottenere via giudiziaria l’erogazione del  farmaco GM604.
LEGGI ANCHE QUESTO ARTICOLO