L’uso delle Cellule Staminali come strategia terapeutica della SLA ha sempre destato elevato interesse sia da parte della comunità scientifica sia da parte della comunità dei pazienti, sebbene tutti i tentativi effettuati in tal senso non hanno permesso di confermarne la reale utilità, molto probabilmente perché sono ancora poco chiari i meccanismi che ne regolano la potenzialità terapeutica, la via di somministrazione più adeguata, la dose di cellule da utilizzare e il tipo di cellule staminali da impiegare. Nonostante ciò ancora adesso le Cellule Staminali costituiscono un importante settore di studio in ambito di ricerca terapeutica per la SLA e attualmente sono 17 i trial attivi registrati su www.clinicaltrials.gov, 4 osservazionali e 13 di tipo interventistico.
I fallimenti del passato hanno comunque permesso di comprendere che più che per sostituire in motoneuroni persi, le cellule staminali trapiantate potrebbero avere maggiore potenzialità se utilizzate con funzione di supporto alla sopravvivenza dei motoneuroni esistenti.
Esistono diversi tipi di cellule staminali con diverse caratteristiche. Di seguito un riassunto dei trial più “avanzati” con cellule staminali in corso nel mondo (fonte www.clinicaltrial.gov), suddivisi per tipologia cellulare.

Le cellule mesenchimali

Le MSC (cellule staminali mesenchimali) sono cellule staminali multipotenti che possono essere isolate da diversi tessuti adulti, come il midollo osseo e il tessuto adiposo. Le MSC agiscono sul sistema nervoso centrale modulando il sistema immunitario e il rilascio di fattori di crescita. La sicurezza legata a terapie che utilizzano MSC è ancora da confermare e rimane un’importante questione di dibattito all’interno della comunità scientifica.
Sono registrati e in corso diversi studi clinici in USA e uno in Spagna con le MSC umane.

1. L’Azienda BrainStorm Cellular Therapeutics, a seguito dei risultati positivi di sicurezza e tollerabilità riscontrati nei trial di fase I e II, ha in corso un trial di Fase III su circa 200 pazienti in USA e, recentemente, anche in Canada. In questi trial vengono utilizzate MSC differenziate in cellule specializzate per il supporto neuronale in grado di produrre fattori neurotrofici, commercializzate con il nome NurOwn™. Lo studio durerà 28 settimane dal primo trattamento. A metà del 2018 Brainstorm CT ha annunciato che i dati dell’analisi ad interim, ossia la verifica che viene svolta una volta trattati la metà dei pazienti, hanno confermato la sicurezza del trattamento.
2. Due studi clinici di fase I e di fase II sponsorizzati dalla Mayo Clinic di Rochester negli Stati Uniti (Fase I NCT01609283 e fase II NCT03268603) stanno valutando la sicurezza e la tollerabilità di MSC derivate dal tessuto adiposo. Il primo studio è terminato nel 2018 ma non ci sono ancora risultati disponibili. Il termine dello studio di fase II è previsto per la fine del 2020.
3. È attualmente in corso uno studio multicentrico in Spagna di fase I/II (NCT02290886) per valutare la sicurezza della somministrazione intravenosa di 3 dosi di MSC derivate dal tessuto adiposo in pazienti con SLA. Il termine dello studio è previsto per il 2021.

Altri studi con MSC sono attualmente in fasi molto precoci di sperimentazione clinica. L’uso di MSC non è stato ancora approvato dalla FDA americana per l’uso clinico.
 

Le cellule staminali neurali

Le cellule staminali neurali (NSC) possono essere isolate da tessuti fetali post-mortem ed espanse in laboratorio. Queste cellule hanno la capacità di differenziarsi in astrociti, le cellule di supporto del sistema nervoso centrale, ma anche in neuroni.

1. Una di queste linee cellulari neuronali chiamata NSI-566RSC (Neuralstem, Inc.; Rockville, MD, USA) è stata trapiantata in modelli transgenici di SLA e ha portato un miglioramento della sopravvivenza e un rallentamento nella perdita delle funzioni motorie. Questi studi pre-clinici hanno fornito le basi per traslare questo approccio nella clinica. In USA, due trial di fase I (NCT01348451) e II (NCT01730716) hanno verificato la sicurezza e la tollerabilità della procedura di trapianto di NSI-566RSC in 15 pazienti con SLA. Per valutare l’efficacia del trattamento è necessaria una sperimentazione di fase III che l’azienda aveva annunciato di essere interessata a voler sviluppare, ma non è ancora stato indicato quando si terrà.
2. In Italia, il gruppo di ricerca del prof. Vescovi (Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, FG) ha condotto uno studio clinico di fase I in Italia utilizzando NSC derivate da tessuto cerebrale fetale (NCT01640067). Il trial è stato condotto su 18 pazienti con SLA che hanno ricevuto le cellule tramite iniezione lombare e cervicale per verificare la sicurezza e la tollerabilità della tecnica chirurgica e delle cellule trapiantate. I risultati non hanno mostrato importanti eventi avversi, aprendo la strada a un futuro studio di fase II, che coinvolgerà 60-80 pazienti e servirà a verificare la dose ottimale e l’efficacia preliminare del trattamento con NSC. Ad oggi non ci sono notizie in merito all’avvio della sperimentazione di fase II.
3. I risultati ottenuti da studi preclinici sugli animali, pubblicati su una rivista scientifica nel 2018, hanno mostrato che il trattamento con la terapia AstroRX dell’azienda farmaceutica Kadimastem è in grado di ritardare l’insorgenza della malattia e migliorare la funzionalità muscolare e la sopravvivenza. Sulla base di questi risultati l’azienda ha lanciato nel 2018 uno studio di fase I/II (NCT03482050) per determinare la sicurezza e l’efficacia preliminare della terapia che sarà condotto presso l’Hadassah Ein-Kerem Medical Center in Israele. La terapia AstroRX prevede il trapianto di astrociti (le cellule che insieme ai neuroni costituiscono il sistema nervoso centrale) derivati da cellule staminali embrionali. Il termine dello studio è previsto per il 2020.
4. Altri due studi clinici, rispettivamente di fase I (NCT02943850) e di fase II (NCT02478450) attivati tra il 2017 e il 2018 in California (USA), hanno l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare in piccoli gruppi di pazienti, del trapianto di cellule gliali modificate per produrre fattori di crescita a sostegno dei motoneuroni nella SLA. Il primo studio terminerà alla fine del 2019 mentre il secondo alla fine del 2020.

Le cellule staminali ematopoietiche

Le cellule staminali ematopoietiche (CSE) sono precursori delle cellule del sangue residenti nel midollo osseo, che possono essere raccolte anche da sangue periferico.
In Italia è stato messo a punto un protocollo di sperimentazione (Cy-HSCTALS002) che prevede una rimodulazione del sistema immunitario del paziente SLA attraverso l’impiego di Ciclofosfamide, potente immnosoppressore, associata alla somministrazione di G-CSF o fattore stimolante le colonie granulocitarie (Granulocyte Colony-Stimulating factor), che in studi precedenti sono già stati presi in considerazione singolarmente per il possibile effetto positivo sulla sopravvivenza dei motoneuroni. Il protocollo prevede inoltre la re-infusione di cellule staminali ematopoietiche precedentemente prelevate dallo stesso paziente dopo stimolazioen con G-CSF al fine di ridurre gli effetti collaterali della ciclofosfamide. Lo studio ha come centro coordinatore il Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica dell’Università degli Studi di Genova e come centro promotore il Centro Clinico NEMO di Milano. Il trial clinico si è concluso con il reclutamento di 11 pazienti e al momento si stanno analizzando i dati.
 

Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC)

Le iPSC sono cellule staminali generate artificialmente a partire da una cellula somatica adulta (come i fibroblasti o cellule della pelle, o come le cellule del sangue) mediante l’introduzione di specifici geni. Queste cellule sono per molti aspetti simili alle cellule staminali embrionali. Le iPSC offrono grandi speranze nel campo della medicina rigenerativa perché possono essere differenziate nella maggior parte dei tipi cellulari di un organismo, sebbene l’uso diretto come strategia terapeutica sia limitata dal fatto che le modifiche genetiche introdotte per la loro genesi ne determinano un alto potere tumorigeno. Per tale motivo negli anni il loro uso ha avuto particolare sviluppo negli studi in vitro, in quanto la tecnologia delle cellule iPSC rappresenta uno strumento utile per lo studio della SLA e per lo sviluppo e lo screening in laboratorio di nuove possibili terapie da successivamente utilizzare nell’uomo. Attualmente numerosi studi stanno valutando l’utilizzo delle iPSC come modello di malattia sia per lo studio dei meccanismi che sottendono alla malattia sia per verificare l’efficacia di nuovi trattamenti.
Studi clinici osservazionali coordinati dall’Hadassah Medical Organization di Gerusalemme (Israele), con hanno l’obiettivo di sviluppare linee di iPSC che potranno essere utilizzate sia per ricerche di base che per lo sviluppo di tecnologie che a lungo termine permettano eventualmente di definirne l’eventuale uso in terapia (NCT00801333 e NCT00874783).
 
Aggiornamento a cura di AriSLA e dr. Christian Lunetta, Medical Director AISLA

 

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